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在當今醫藥創新的前沿陣地，抗體藥物偶聯物（ＡＤＣ）正以驚人的速度崛起，成為腫瘤治療領域一顆璀璨的新星。
ＡＤＣ是一種精妙絕倫的組合藥物，它由重組單克隆抗體、連接子和細胞毒性藥物三部分構成。這種獨特的結構設計使其兼具抗體藥物精準靶向和小分子細胞毒性藥物高效殺傷的雙重優勢，猶如一枚精準制導的 ＂生物導彈＂。憑借單克隆抗體對腫瘤細胞表面特定抗原的高度親和性，ＡＤＣ能夠如同導航系統一般精準地鎖定腫瘤細胞，隨后通過連接子將攜帶的高活性小分子毒素運送至腫瘤靶點，進而對腫瘤細胞發動致命一擊。
如此一來，既巧妙地降低了小分子細胞毒素對正常組織的毒副作用，又顯著提高了藥物的整體療效，在腫瘤治療領域的地位日益凸顯。
１、回望２０２４年：ＡＤＣ藥物市場火爆
爆發之年勢不可擋
２０２４年，ＡＤＣ藥物領域好消息不斷。
８月１３日，由第一三共和阿斯利康聯合開發與商業化的優赫得?（Ｅｎｈｅｒｔｕ?，通用名：注射用德曲妥珠單抗）獲中國國家藥品監督管理局（ＮＭＰＡ）附條件批準，單藥適用于治療既往接受過兩種或兩種以上治療方案的局部晚期或轉移性ＨＥＲ２陽性成人胃或胃食管結合部腺癌患者。
１１月２７日，科倫博泰生物發布公告，公司首款用于既往至少接受過２種系統治療（其中至少１種治療針對晚期或轉移性階段）的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌（ＴＮＢＣ）成人患者的國產靶向人滋養細胞表面抗原２（ＴＲＯＰ２）的抗體藥物偶聯物（ＡＤＣ）蘆康沙妥珠單抗（ｓａｃ－ＴＭＴ，前稱ＳＫＢ２６４／ＭＫ－２８７０）（佳泰萊）獲國家藥監局批準于中國上市。該藥物是國產首個、也是全球第二個獲批上市的ＴＲＯＰ２ ＡＤＣ藥物。
１１月２７日，華東醫藥發布公告，全資子公司杭州中美華東制藥有限公司收到國家藥監局核準簽發的《藥品注冊證書》。索米妥昔單抗注射液（愛拉赫／ＥＬＡＨＥＲＥ）獲批用于既往接受過１－３線系統性治療的葉酸受體α陽性的鉑類耐藥卵巢癌（ＰＲＯＣ）適應癥，更多詳情可見：國內首個！華東醫藥引進的ＡＤＣ「索米妥昔單抗」獲批。注射用利納西普（炎朵／ＡＲＣＡＬＹＳＴ）獲批用于治療成人和１２歲及以上青少年冷吡啉相關周期性綜合征（ＣＡＰＳ），包括家族性寒冷性自身炎癥綜合征（ＦＣＡＳ）和Ｍｕｃｋｌｅ－Ｗｅｌｌｓ綜合征（ＭＷＳ）。
ＡＤＣ藥物之所以備受關注，是因為其獨特的作用機制。抗體偶聯藥物（ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，ＡＤＣ）是一種將單克隆抗體與小分子抗腫瘤藥物進行化學連接，以使二者協同殺傷腫瘤的新型藥物。ＡＤＣ藥物包含單克隆抗體、連接子和小分子藥物三個部分。單克隆抗體將小分子藥物運載到腫瘤細胞，靶向結合腫瘤表面特異性表達或高表達的靶點分子，直接抑制腫瘤細胞生長或通過抗體介導的細胞毒作用殺傷腫瘤細胞。連接子在被腫瘤細胞吞噬后，在細胞內被蛋白酶切斷后釋放小分子藥物。小分子藥物一般是已經證實有抗腫瘤效果的細胞毒性藥物，胞內釋放后殺傷腫瘤細胞。
２、翹首２０２５年：有望獲批的ＡＤＣ藥物盤點
本篇文章主要對２０２４年底－２０２５年有望獲批的ＡＤＣ藥物最新動態進行匯總。
０１ Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｄｕｏｃａｒｍａｚｉｎｅ
Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｄｕｏｃａｒｍａｚｉｎｅ（Ｔ－Ｄｕｏ）作為一種新型的靶向ＨＥＲ２的抗體藥物偶聯物（ＡＤＣ），由曲妥珠單抗、可裂解連接子以及細胞毒性有效載荷（杜卡霉素）共同組成，憑借獨特機制發揮強大的抗腫瘤作用。
在一項針對既往接受過治療的 ＨＥＲ２陽性轉移性乳腺癌（ＭＢＣ）患者開展的隨機化、國際、多中心、ＩＩＩ期ＴＵＬＩＰ研究中，將既往接受過≥２種ＨＥＲ２靶向ＭＢＣ方案或Ｔ－ＤＭ１治療的ＨＥＲ２陽性局部晚期或ＭＢＣ患者，以２：１的比例隨機分配至Ｔ－Ｄｕｏ（１．２ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ）組和醫生選擇治療方案（ＰＣ）組。該研究的主要終點為無進展生存期，通過盲法獨立中心審查進行評估。次要終點涵蓋總生存期、客觀反應率以及安全性。
數據截止時，Ｔ－Ｄｕｏ治療組的無進展生存期為７．０個月，顯著優于醫生選擇治療方案的４．９個月（Ｐ＝０．００２）。Ｔ－Ｄｕｏ組的總生存期為２０．４個月，醫生選擇組為１６．３個月，但此差異在統計學上并不顯著。Ｔ－Ｄｕｏ組的客觀反應率為２７．８％，醫生選擇組為２９．５％。
在不良反應方面，接受Ｔ－Ｄｕｏ治療的患者中，至少有７８．１％經歷了至少一次眼部毒性不良事件，而對照組中這一比例為２９．２％。在實驗組中，有２１．２％的患者報告了３級或更高級別的眼部毒性事件，而對照組中無患者報告。這表明，盡管存在一定副作用，但Ｔ－Ｄｕｏ在提升無進展生存期方面的潛力不容小覷。
０２ 博度曲妥珠單抗
博度曲妥珠單抗（ＫＬ－Ａ１６６，Ａ１６６）采用高有效載荷低毒性藥物抗體比（ＤＡＲ）設計，通過穩定酶可裂解連接子將新型高細胞毒性微管蛋白抑制劑ｄｕｏｓｔａｔｉｎ－５在低 ＤＡＲ的條件下與具有和曲妥珠單抗相同氨基酸序列的ＨＥＲ２單抗偶聯，確保對ＨＥＲ２ 靶點的有效識別和結合。Ａ１６６的毒素分子針對腫瘤細胞的作用機理為微管抑制，通過抑制微管影響細胞分裂周期，致使Ｇ２／Ｍ期細胞周期阻滯，誘導細胞凋亡。
２０２３年５月，科倫博泰已向國家藥品監督管理局（ＮＭＰＡ）遞交了Ａ１６６治療晚期ＨＥＲ２＋乳腺癌（３Ｌ＋）的上市申請，有望成為中國首批獲批用于治療晚期ＨＥＲ２＋ＢＣ的國產ＡＤＣ產品之一。
此外，科倫于２０２３年６月開展Ａ１６６對照Ｔ－ＤＭ１作為晚期ＨＥＲ２＋ＢＣ患者二線及以上治療的確證性三期試驗。研究顯示，在ＨＥＲ２陽性乳腺癌領域，ＫＬ－Ａ１６６最優劑量４．８ｍｇ／ｋｇ，針對有效性數據，ＫＬ－Ａ１６６（４線患者）對比ＤＳ－８２０１（２線患者）對比ＲＣ－４８（３線患者）：客觀緩解率（ＯＲＲ）為（７３．９％對比未公布對比７２．７％），中位無進展生存期（ｍＰＦＳ）為（１２．３ｍ對比１７．８ｍ對比未公布）。
０３ Ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ ｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ
Ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ ｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ（ＨＥＲ３－ＤＸｄ）是一款采用第一三共技術設計的潛在首創（ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｃｌａｓｓ）靶向ＨＥＲ３的ＡＤＣ，由第一三共和默沙東共同開發并商業化。
ＨＥＲ３－ＤＸｄ于２０２１年１２月被ＦＤＡ授予突破性療法認定，用于治療表皮生長因子受體（ＥＧＦＲ）突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者，這些患者在接受第三代酪氨酸激酶抑制劑（ＴＫＩ）和鉑類藥物治療期間或治療后出現疾病進展。
關鍵性ＩＩ期ＨＥＲＴＨＥＮＡ－Ｌｕｎｇ０１研究結果顯示：在２２５例ＥＧＦＲ ＴＫＩ和鉑類化療后疾病進展的ＥＧＦＲ突變局部晚期或轉移性ＮＳＣＬＣ患者中，Ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ Ｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ治療的客觀緩解率（ＯＲＲ）為２９．８％（９５％ ＣＩ：２３．９ － ３６．２），包括１例完全緩解和６６例部分緩解。中位緩解持續時間為６．４ 個月（９５％ ＣＩ：４．９－７．８）。
０４ 德達博妥單抗
德達博妥單抗（ｄａｔｏｐｏｔａｍａｂ ｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ，Ｄａｔｏ－ＤＸｄ）是第一三共和默沙東共同開發的另一款靶向ＴＲＯＰ２的ＡＤＣ。該藥物抗體部分由人源化抗ＴＲＯＰ２ ＩｇＧ１單克隆抗體（與Ｓａｐｐｏｒｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ合作開發）通過可裂解四肽連接子與多個拓撲異構酶Ｉ抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，ＤＸｄ）連接組成。
在一項隨機、開放標簽的ＩＩＩ期ＴＲＯＰＩＯＮ－Ｌｕｎｇ０１研究中，比較了Ｄａｔｏ－ＤＸｄ與多西他賽在既往治療過的晚期／轉移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者中的療效和安全性。結果顯示：Ｄａｔｏ－ＤＸｄ組的中位無進展生存期（ＰＦＳ）為４．４個月，多西他賽組的中位ＰＦＳ為３．７個月（Ｐ＝０．００４）；中位總生存期（ＯＳ）分別為１２．９個月和１１．８個月（Ｐ ＝ ０．５３０）。在預先指定的非鱗狀組織學亞組中，中位ＰＦＳ為５．５個月對比３．６個月，中位ＯＳ為１４．６個月對比１２．３個月。在鱗狀組織學亞組中，中位ＰＦＳ為２．８個月對比３．９個月，中位ＯＳ為７．６個月對比９．４個月。Ｄａｔｏ－ＤＸｄ組和多西他賽組中分別有 ２５．６％和４２．１％的患者發生了≥３級治療相關不良事件，８．８％和４．１％的患者發生了任何級別的藥物相關間質性肺病／肺炎。
此外，ＴＲＯＰＩＯＮ－ＰａｎＴｕｍｏｒ０２研究ＮＳＣＬＣ隊列的結果進一步驗證了Ｄａｔｏ－ＤＸｄ單藥在中國經治晚期或轉移性ＮＳＣＬＣ患者中的療效和安全性。結果顯示，截至２０２３年 １０月９日，中位隨訪時間８．１個月，經確認客觀緩解率（ＯＲＲ）達４５．０％，中位緩解持續時間（ＤｏＲ）為８．３個月，疾病控制率（ＤＣＲ）為８５％，中位無進展生存期（ＰＦＳ）為７．４個月。非鱗癌亞組展現出更令人鼓舞的抗腫瘤活性和生存獲益，其 ＯＲＲ高達５６．５％，中位ＰＦＳ長達９．６個月。
０５ 瑞康曲妥珠單抗
瑞康曲妥珠單抗（ＳＨＲ－Ａ１８１１）是一款靶向ＨＥＲ２的ＡＤＣ藥物，能夠特異性結合腫瘤細胞表面的ＨＥＲ２。隨后，偶聯物被內吞至細胞內并轉運至溶酶體中，通過組織蛋白酶水解釋放游離毒素ＳＨＲ１６９２６５，后者可抑制ＤＮＡ拓撲異構酶Ｉ的活性，誘導腫瘤細胞凋亡。
一項在ＨＥＲ２過表達、擴增或突變的晚期非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）受試者中的安全性、耐受性、藥代動力學及有效性的Ｉ／ＩＩ期臨床研究顯示，全劑量組患者中位無進展生存期（ｍＰＦＳ）約９．５個月，經研究者評估確認的客觀緩解率（ＯＲＲ）為３８．１％，疾病控制率（ＤＣＲ）高達９０％以上，中位緩解持續時間（ＤｏＲ）為１０．３個月；４．８ｍｇ／ｋｇ劑量組中位ＰＦＳ為８．４個月，超過４０％的患者在接受治療后達到了疾病緩解，ＯＲＲ為４１．９％，ＤＣＲ為９５．３％，中位ＤｏＲ為１３．７個月，充分證明了ＳＨＲ－Ａ１８１１在ＨＥＲ２突變肺癌治療中的潛力和價值。
０６ 維貝柯妥塔單抗
樂普生物的ＥＧＦＲ ＡＤＣ產品ＭＲＧ００３是國內乃至全球臨床進度最快的ＥＧＦＲ ＡＤＣ。在２０２３年底已完成注冊臨床的入組，目前處于隨訪階段。公司預計在年內將完成新藥申請（ＮＤＡ）的申報，最快２０２５年獲批上市，有望成為國內首個獲批的ＥＧＦＲ ＡＤＣ。
ＭＲＧ００３在ＥＳＭＯ２０２３會議上公布了最新臨床進展，適應癥包括頭頸癌、鼻咽癌等。鼻咽癌臨床數據顯示，ＭＲＧ００３治療鼻咽癌的ＩＩａ期臨床入組了６１例患者，分為兩個劑量組（２．０ｍｇ／ｋｇ和２．３ｍｇ／ｋｇ）。兩個劑量組的客觀緩解率（ＯＲＲ）分別為 ３９．３％和５５．２％，疾病控制率（ＤＣＲ）分別為７１．４％和８６．２％，中位緩解持續時間（ｍＤｏＲ）均為６．８個月，中位無進展生存期（ｍＰＦＳ）分別為７．３個月和未成熟。嚴重副作用發生率為１１．５％，沒有治療相關的死亡案例。
頭頸癌臨床數據表明，ＭＲＧ００３治療頭頸癌的二期臨床入組了６７例患者，分為兩個劑量組（２．０ｍｇ／ｋｇ和２．３ｍｇ／ｋｇ）。患者接受治療的中位數為２線，９５．６％的患者接受過鉑類化療，７６．１％的患者接受過ＰＤ－１／Ｌ１抗體治療，４７．８％的患者接受過西妥昔單抗治療。在２．３ｍｇ／ｋｇ劑量組中，ＰＤ－１／Ｌ１抗體耐藥患者的客觀緩解率（ＯＲＲ）為 ４３％，疾病控制率（ＤＣＲ）為８６％，中位無進展生存期（ｍＰＦＳ）為４．２個月，中位總生存期（ｍＯＳ）為１１．３個月。
ＭＲＧ００３近期獲ＦＤＡ授予快速通道資格，用于治療復發性或轉移性鼻咽癌。此前ＭＲＧ００３的該適應癥已獲得國家藥監局藥品審評中心授予的突破性治療藥物認定及ＦＤＡ孤兒藥資格認證。
ＭＲＧ００３是一種由ＥＧＦＲ靶向單克隆抗體與強效的微管抑制有效載荷一甲基澳瑞他汀Ｅ分子通過纈氨酸－瓜氨酸鏈接體偶聯而成的ＡＤＣ，以高親和力特異性地結合腫瘤細胞表面的ＥＧＦＲ，通過內吞及溶酶體蛋白酶裂解后釋放強效的有效載荷，導致腫瘤細胞死亡。
目前已經在進行一項ＩＩＩ期研究，主要是關于ＭＲＧ００３與西妥昔單抗／甲氨蝶呤在這一適應癥中的療效。從邏輯上講，到了ＩＩＩ期臨床屬于臨門一腳，一步之遙。購買創新藥基本就是賭臨床預期，目前國內尚無ＥＧＦＲ－ＡＤＣ獲批，市場一片藍海。全球ＭＲＧ００３ 類似的藥物也只有Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ ｓａｒａｔｏｌａｃａｎ（Ａｋａｌｕｘ）在日本獲批上市，對比其二期臨床數據效果不及ＭＲＧ００３。
０７ Ｔｅｌｉｓｏｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ
Ｔｅｌｉｓｏｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ（Ｔｅｌｉｓｏ－Ｖ）是一種針對ｃ－Ｍｅｔ的ＡＤＣ，主要用于治療非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）。該藥物由抗ｃ－Ｍｅｔ人源化單克隆抗體ＡＢＴ－７００通過纈氨酸 －瓜氨酸連接劑（ＡＢＴ－７００－ｖｃＭＭＡＥ）與細胞毒性單甲基奧瑞他汀Ｅ（ＭＭＡＥ）偶聯組成，以特異性和高親和力結合靶向表達ｃ－Ｍｅｔ的腫瘤細胞，并介導ＭＭＡＥ直接遞送至腫瘤細胞。
２期ＬＵＭＩＮＯＳＩＴＹ研究招募了局部晚期／轉移性ｃ－ＭｅｔＯＥ ＮＳＣＬＣ患者，結果顯示：客觀緩解率（ＯＲＲ）分別為ｃ－Ｍｅｔ高表達組３４．６％，ｃ－Ｍｅｔ中等表達組２２．９％，總體２８．６％。中位緩解持續時間（ＤＯＲ）分別為ｃ－Ｍｅｔ高表達組９．０個月，ｃ－Ｍｅｔ中等表達組７．２個月，總體８．３個月。最常見的任何級別治療相關不良事件（ＴＲＡＥｓ）包括周圍神經病變（３０％）、周圍水腫（１６％）和疲勞（１４％）。２例患者發生了５級ＴＲＡＥｓ（間質性肺病、呼吸衰竭）。
０８ 泰朗妥昔單抗
泰朗妥昔單抗（Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔｅｓｉｒｉｎｅ）是由ＡＤＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ開發的一款靶向ＣＤ１９的ＡＤＣ藥物，將抗ＣＤ１９單克隆抗體與小分子藥物ＳＧ３１９９（吡咯并苯二氮雜?二聚體（ＰＢＤ）細胞毒素）偶聯在一起。ＰＢＤ進入細胞后通過與ＣＤ１９結合，在腫瘤細胞內釋放出的ＳＧ３１９９與ＤＮＡ結合，使得ＤＮＡ雙鏈產生交聯，阻斷ＤＮＡ鏈的分離，破壞ＤＮＡ的復制，以致腫瘤細胞死亡。
一項在中國開展的針對復發／難治性彌漫性大Ｂ細胞淋巴瘤（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）患者的橋接關鍵２期ＯＬ－ＡＤＣＴ－４０２－００１研究，中位隨訪８．５個月，顯示客觀緩解率（ＯＲＲ）為５１．６％，完全緩解率為２３．４％，部分緩解率為２８．１％；各亞組均獲得緩解，包括高危亞組。至首次緩解時間為４１．０天。緩解患者的中位緩解持續時間（ＤＯＲ）為６．３７個月，其中完全緩解和部分緩解的ＤＯＲ 分別為１０．２２個月和６．０８個月。中位無進展生存期（ＰＦＳ）為４．９６個月，中位總生存期（ＯＳ）為９．３３個月，中位無復發生存期為６．３７個月。沒有新的安全信號。
３、ＡＤＣ藥物獲批
如黑暗中照亮希望的曙光
據統計，ＡＤＣ藥物在２０２０－２０２２年銷售增速分別為５０．６６％、３４．２３％和４３．８８％，２０２２年銷售額達７７．１９億美元。其中，已上市的ＡＤＣ中靶向ＨＥＲ２的兩款ＡＤＣ藥物Ｅｎｈｅｒｔｕ和Ｋａｄｃｙｌａ的銷售額最高，２０２３年銷售總額分別達２４．５６億美元和２２．０２億美元。據Ｅｖａｌｕａｔｅ最新報告顯示，預計２０２８年相關的ＡＤＣ藥物市場規模將再翻兩倍，達到３００億美元左右
ＡＤＣ藥物的獲批對于患者群體而言，恰似劃破黑暗夜空的希望曙光。對于那些在傳統治療模式下效果不佳或者已經產生耐藥性的患者來說，ＡＤＣ藥物的出現無疑為他們開辟了一條全新的治療路徑，極大地增加了他們戰勝癌癥病魔的機會。例如，眾多晚期癌癥患者在歷經手術、化療、放療等常規治療手段的輪番 ＂轟炸＂ 后，病情依然難以得到有效控制，生命垂危之際，ＡＤＣ藥物宛如 ＂生命的救星＂，可能為他們帶來意想不到的轉機，不僅能夠顯著延長生存期，還能在一定程度上改善生活質量，讓患者在與癌癥的艱苦斗爭中重拾信心與希望。
從醫藥產業宏觀發展的視角來看，ＡＤＣ藥物的蓬勃興起宛如一股強勁的東風，有力地推動了整個醫藥產業鏈的協同發展與創新升級。從上游的抗體研發關鍵環節，到細胞毒性藥物的精心合成制備，再到中游的藥物偶聯技術創新突破，直至下游的臨床試驗嚴謹開展、藥品規模化生產與市場銷售推廣等各個環節，無一不在ＡＤＣ藥物這一創新引擎的帶動下煥發出新的活力與生機，實現了全方位的快速發展與進步。這一新興領域的崛起不僅極大地促進了制藥企業之間多元化的合作與激烈的競爭，還如一塊強大的磁石般吸引了大量的資金、技術和高端人才源源不斷地涌入，從而形成了一個充滿創新活力與發展潛力的醫藥科技生態系統，加速了整個醫藥科技領域的創新與前進步伐。
在癌癥治療專業領域，ＡＤＣ藥物的獲批無疑將成為推動治療模式深度變革的關鍵驅動力。它極大地豐富了腫瘤治療的＂武器庫＂，使得臨床醫生能夠依據患者的個體化差異，如腫瘤類型、基因突變情況、身體狀況等多方面因素，為患者量身定制更加精準化、個性化的綜合治療方案。
同時，ＡＤＣ藥物的成功研發與獲批上市也將如同一面旗幟，激勵著更多的科研工作者深入探索腫瘤生物學的神秘奧秘，積極挖掘新的潛在靶點以及創新的治療機制，為最終攻克癌癥這一全球性醫學難題提供更多新穎的思路、方法與方向，助力人類在抗癌征程中取得更為輝煌的勝利。
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